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吳蓓麗:搞科研 不想止步于實驗室

2019-10-14 科技日報 劉思江 王春
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  “世界上超過40%的西藥,都以GPCR(G蛋白偶聯受體)作為靶點。GPCR有800余種,而目前結構被破解的只有五十余種。”眼前的吳蓓麗,留著及腰的飄逸長發,身著及膝的清麗短裙,談到科研時眉頭一蹙,嚴肅的像換了一個人,轉而又滿眼隨性、歡笑恣意。

  解鎖更多的GPCR結構,探索重大疾病的發病機制并研發相關藥物,中科院上海藥物研究所吳蓓麗在這條路上已經走了十二年,今年才剛40歲。她說自己最喜歡的體育賽事是F1(世界一級方程式錦標賽),但很難將她瘦削的身軀與狂野的賽車聯系在一起。

  事實上,一年發表3篇頂級學術期刊論文,7年“解鎖”8種與重大疾病藥物研發相關的GPCR晶體結構,聯合研發抗艾滋病病毒藥物……吳蓓麗在自己的科研領域里也“狂野”地前進著,沒有賽車的張揚,但同樣享受著車手沉浸賽道的赤誠和喜悅。

  實驗室里初嘗科研的喜悅

  GPCR是細胞表面蛋白中最重要的一大類,吳蓓麗把它比喻成細胞與外界交流的“信號兵”。解析GPCR的三維結構,揭示“信號兵”對信號的特異性識別機制及信號傳導機制,可以為靶向GPCR的藥物研發提供線索和依據。

  2007年,吳蓓麗與丈夫一起到美國Scripps 研究所進行博士后的研究,科研伉儷在同一個實驗室開啟了各自的GPCR科研課題。

  三年后的一個傍晚,吳蓓麗在家中陪伴到美探親的父母,突然收到丈夫從實驗室發來的郵件,內容是三年嘗試無果的CXCR4蛋白晶體照片。丈夫說:“你看,你的CXCR4蛋白晶體出來啦!”回憶起當時的情形,吳蓓麗仍不禁雙手快速地拍打著桌子,眼角眉梢透著喜悅和光芒,激動地像個孩子。

  CXCR4是800余種GPCR中的一種,“世紀殺手”艾滋病的兩個“內應”之一。要找到該蛋白質分子與細胞的“勾結”機制,并阻斷其“發揮作用”,首先必須破解其三維結構,其中重要一步是制備蛋白的晶體。為此,吳蓓麗三年間做了無數假設與嘗試,不斷調整各種實驗條件,但依然無果。就在看似沒有任何成功跡象的焦灼階段,她勇敢嘗試了一個曾認為不太可能的方法,卻得到了期待已久的結果。

  2010年10月,吳蓓麗在Science上成功發表了CXCR4蛋白的三維結構。那一刻的喜悅之情,一如再次感受到了三年前,導師Raymond Stevens教授領導的團隊解析出世界上第一個人源GPCR蛋白的晶體結構時,大家在實驗室開香檳慶祝的心情。

  不過,這一次開香檳的主角是自己。

  “煉”出抗艾新藥

  2011年,吳蓓麗帶著解析CXCR4結構的成功經驗回到上海藥物所,組建了GPCR結構生物學研究平臺,并先后收獲8種GPCR結構,實現了我國GPCR結構測定的零的突破。其中包括艾滋病病毒的另一“內應”——CCR5。

  此前,全球唯一針對CCR5靶點的抗艾藥物馬拉維諾已經上市,但其作用機制并不清晰。GPCR的結構解析,揭示了馬拉維諾抵抗艾滋病病毒感染的作用機制,也讓科學家們進一步理解了艾滋病病毒的感染機制。

  今年5月,吳蓓麗與上海藥物研究所所長蔣華良院士、柳紅教授等人,在計算機模擬、化合物合成和藥理功能篩選等方面進行合作,最終獲得了高質量的蛋白質晶體,成功解析了CCR5的三維結構,并研發出一種新型的CCR5拮抗劑候選藥物——塞拉維諾。

  據悉塞拉維諾在藥效、毒副作用、用藥量等多個方面都明顯優于馬拉維諾。目前,塞拉維諾已進入臨床試驗階段。

  此外,2018年5月,吳蓓麗課題組首次測定了神經肽Y受體Y1R分別與兩種抑制劑結合的高分辨率三維結構,為治療肥胖和糖尿病等疾病的藥物研發提供了重要的依據。

  “不想止步于實驗室。”吳蓓麗說,從Scripps 研究所回到上海藥物研究所時,就想好了要將所學轉化為實際應用,為治療疾病和藥物開發盡一份薄力。

  “享受科研相對純粹的樂趣”

  GPCR三維結構的共同點是7個彈簧一樣的螺旋柱,中間圍成一個“口袋”空間,通常也認為信號識別就在這個“口袋”內部發生。但在解析抗血栓藥物靶標P2Y1R的過程中,吳蓓麗發現,其信號識別發生在分子外表面,并不在傳統認知的“口袋”內。“這給了學界一個激勵,一切皆有可能。”吳蓓麗說。

  吳蓓麗最喜歡的F1賽車手被稱為“天才車手”。與“天才車手”對照,吳蓓麗說自己并不是天才,只是多了些不達目的不罷休的“執拗”和沉心靜氣的堅持。

  “很多人問我,做科研很辛苦吧?其實我并不覺得辛苦,科研是相對純粹的,不受其他事務所擾,喜怒哀樂都很簡單。”當實驗按預期獲得成功,便感到快樂;如果失敗,再去尋找新的路徑。沒有終點,但有無限可能。

  (原載于《科技日報》 2019-10-14 03版)

打印 責任編輯:侯茜
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